Tabla 1. Tabla comparativa de las características, diseño y hallazgos de los estudios aleatorizad...

Tabla 2. Comparación de tres estudios.

Desde que en 1934 Harry Goldblatt1 demostró que la estenosis experimental de la arteria renal puede conducir a la hipertensión arterial (HTA) e injuria parenquimatosa renal en forma reversible, se ha hipotetizado que la angioplastia de la arteria renal (ATR) podría ser beneficiosa. La causa predominante de estenosis de la arteria renal (EAR) es la aterosclerosis.2 Las manifestaciones clínicas por efecto directo son la HTA y la disfunción renal y en forma indirecta incrementan los eventos cardiovasculares y la mortalidad.3,4 Sin embargo, en algunos casos, la EAR parece ser un hallazgo incidental con efectos no discernibles. Por ello, la interacción entre la estenosis de la arteria renal, la HTA y el fallo renal crónico es polifacética y multifactorial. Así, la EAR puede ocurrir en forma aislada o en combinación con HTA (sea esta renovascular o esencial), con o sin insuficiencia renal (nefropatía isquémica), o ambas. Por lo tanto, estos pacientes frecuentemente tienen HTA primaria preexistente con cambios estructurales en las grandes arterias y/o deterioro de la función renal, que limitan la eficacia y seguridad de la angioplastia.5-8

Los pacientes con estenosis severa sola de la arteria renal podrían beneficiarse de la revascularización para prevenir la pérdida de la masa renal. En pacientes con EAR y HTA, rara vez la revascularización podría curar la HTA, excepto en la displasia fibromuscular, pero puede ayudar a controlarla y con menor uso de drogas. En pacientes con EAR y falla renal crónica, la revascularización puede mejorar o estabilizar la función renal y con esto mejorar también la sobrevida. Debemos destacar también que la enfermedad parenquimatosa renal es quizás más importante en la HTA crónica y disfunción renal que la propia estenosis arterial renal aislada.

Así, se hicieron un gran número de estudios observacionales que han reportado beneficios con la revascularización renal en el control de la presión arterial (PA) y/o preservación de la función renal.9 Pero estas observaciones no fueron confirmadas por los estudios aleatorizados, por lo que se ha generado un gran debate sobre si debemos o no intervenir una EAR de origen aterosclerótico.

Cinco estudios aleatorizados se han publicado comparando ATR con o sin stent versus tratamiento médico (TMco) (Tabla 1); de ellos, en tres el punto final primario fue respuesta en la PA y en dos la función renal. Para un mejor análisis he creído conveniente dividirlos en dos grupos, teniendo en cuenta la utilización o no del stent.

El primer estudio aleatorizado publicado fue el Essai Multicentrique Medicaments vs. Angioplastie (EMMA Trial),10 en 1998. Fue un pequeño estudio de 49 pacientes con HTA y EAR unilateral ≥60% como criterios de inclusión. Se incluyeron 26 pacientes a la rama TMco y 23 a angioplastia renal con balón (ATR-B) –aunque dos de ellos recibieron stent–, y con un seguimiento de 6 meses. Los puntos finales fueron: el primario, cambios en la PA; y los secundarios, escala de tratamiento medicamentoso y tasa de complicaciones. Hubo un 26% de complicaciones en el grupo angioplastia. Siete de 26 pacientes se entrecruzaron del TMco a angioplastia por HTA refractaria. Los autores concluyeron que no hubo cambios significativos en los valores de la presión arterial sistólica o diastólica ni en los valores de creatinina sérica (CrS).

El segundo estudio fue el Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group (SNRASCG Trial),11 publicado el mismo año, también con pocos pacientes (n=55), cuyo criterio de inclusión fue tener HTA y EAR ≥50%; pero aquí se consideraron dos subgrupos: pacientes con EAR unilateral (n=27) y con EAR bilateral (n=28). La angioplastia renal se realizó con balón, el punto final primario fue cambios en la PA y valores de CrS e incorporaron como punto final secundario la incidencia de eventos mayores. Concluyeron que solamente los pacientes con estenosis renal bilateral mejoraban la PA sistólica después de la angioplastia, no hubo cambios en la PA diastólica ni valores de creatinina sérica. En los que padecían estenosis renal unilateral no se observaron cambios significativos con la angioplastia.

Dos años más tarde, se publicó el tercer estudio, el Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative (DRASTIC Trial);12 en él, 106 pacientes con estenosis renal ≥50% unilateral o bilateral y HTA fueron aleatorizados a recibir TMco (n=50) o ATR-B (n=56). Tenían estenosis bilateral el 30% y el 23%, respectivamente. De los 56 pacientes del grupo ATR-B sólo 2 recibieron stent. El seguimiento era a 12 meses y los puntos finales fueron cambios en la PA, CrS, clearance de CrS (ClCrS) y escala de tratamiento. Concluyeron que no hay beneficio con la revascularización, aunque la angioplastia redujo la necesidad de drogas antihipertensivas.

Ahora bien, agrupando los tres estudios, uno puede observar serios problemas de diseño (Tabla 2),13 que podrían invalidar las conclusiones de los autores, a saber:

1. Tamaño de la muestra insuficiente para detectar una diferencia significativa entre los grupos tratados, es decir la probabilidad de un error estadístico tipo 2 es “alta”.13

2. Lesiones clínica e hemodinámicamente no significativas, ya que los criterios de inclusión pedían tener una estenosis ≥50-60%, por lo que fue incluido un gran número de pacientes con estenosis <70% e incluso pacientes con estenosis <50%.

3. Alto entrecruzamiento: especialmente en el estudio DRASTIC, 22 de 50 pacientes (44%) del grupo TMco fue a angioplastia y por análisis de intención de tratar fueron analizados dentro del grupo TMco. En el EMMA trial, 7 de 26 (27%) del grupo control desarrollaron HTA refractaria y fueron a angioplastia dentro de los 6 meses.

4. No se utilizó stent, que es requerido en la estenosis de origen aterosclerótico para una mayor tasa de éxito y durabilidad al reducir la reestenosis de la angioplastia.14,15

5. No fue realizado un tratamiento médico óptimo posrevascularización y el seguimiento fue a muy corto tiempo.

Progresión de la enfermedad arterial renal: en el estudio DRASTIC se observó al seguimiento que 8 p tenían la arteria renal ocluida y 6 p incrementaron ≥50% el valor de creatinina sérica.

Posteriormente, en el año 2009, se publicaron dos estudios más, que se diferencian de los anteriores, porque en ellos se utilizó stent y tenían como puntos finales primarios la función renal.

El Stent Placement in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis and Impaired Renal Function (STAR)16 asignó aleatoriamente 140 pacientes con EAR (>50%) y clearance de creatinina disminuido a angioplastia con stent (ATR-S) (n=64) y a TMco (n=76); el seguimiento fue a 2 años. Los puntos finales fueron: el primario, una reducción mayor o igual al 20% del clearance de creatinina; y los secundarios, valores de PA y eventos cardiovasculares. Los autores concluyen que los hallazgos del estudio están a favor del tratamiento médico, focalizado en los factores de riesgos cardiovasculares, y se debería evitar la angioplastia renal con implantación de stent debido a las altas tasas de complicaciones.

Este estudio recibió fuertes críticas13 por su gran número de sesgos:

1. Estenosis leves de arteria renal: un tercio de los participantes tenía estenosis entre 50-70% y 12 (19%) de los 64 aleatorizados al grupo stent tenía estenosis inferior al 50%. Sabemos que la nefropatía isquémica es causada por estenosis clínicamente significativas (>70%) con isquemia renal global; por lo tanto, ¿cómo uno puede esperar que haya beneficio con la revascularización renal si los pacientes incluidos no tenían lesiones hemodinámicamente significativas? Y ello es especialmente cierto cuando el punto final es un cambio en la función renal.

2. Más de la mitad de los pacientes tenía enfermedad unilateral. Parece intuitivo que si uno planea un estudio con un punto final en cambio de la función renal, solamente aquellos con estenosis renal bilateral (>70%) o de riñón único deberían ser incluidos. No podríamos esperar que pacientes con enfermedad unilateral y estenosis inferior al 70% tengan algún beneficio en la función renal con la revascularización.

3. No todos los pacientes recibieron stent: solamente 46/64 (72%) del grupo angioplastia fueron tratados con stent. Entre ellos hubo 12/64 pacientes que NO deberían haber sido aleatorizados porque tenían estenosis <50% por angiografía, pero fueron igualmente incluidos en el análisis por intención de tratar.

4. Bajo poder estadístico: como el DRASTIC trial este estudio tiene una alta probabilidad de error estadístico tipo 2, tan es así que los propios editores del Annals of Internal Medicine, en una nota que acompaña al artículo, advierten que el estudio “tiene muy poca potencia estadística para estimar la eficacia”. Habría que preguntarse por qué el estudio fue aceptado para su publicación.

5. Alto porcentaje de complicaciones: las complicaciones y muertes periprocedimiento fueron llamativamente más altas que en cualquier otro reporte publicado. Hubo dos muertes relacionadas con el procedimiento (3%), una muerte secundaria a infección de hematoma y un caso de deterioro renal que evoluciona a diálisis.

Entonces, con estas consideraciones, uno podría predecir que el resultado del estudio sería negativo.

El último estudio publicado hasta la fecha es el ASTRAL Trial17, un estudio de gran tamaño, suficiente como para brindarnos una respuesta. Sin embargo, numerosos errores de diseño e implementación invalidarían sus resultados para la población total de pacientes con estenosis de arteria renal. El ASTRAL es un estudio multicéntrico, aleatorizado, no ciego, con seguimiento a 5 años. Los puntos finales fueron: el primario, cambios en la función renal; y los secundarios, cambios en la PA, eventos cardiovasculares y renales y mortalidad. La conclusión a que llegaron es que hay un sustancial riesgo pero no evidencias de beneficio clínico con la revascularización.

A pesar de la muestra de 806 pacientes, 403 para cada rama, comparando angioplastia renal con stent (ATR-S) vs. TMco, los errores de diseño continuaron:10

1. Sesgo de selección de los pacientes: así, ellos eran elegibles si los hallazgos clínicos (HTA o disfunción renal inexplicable) “sugerían” un diagnóstico de estenosis de arteria renal, los estudios de imágenes no invasivos confirmaban una estenosis de al menos una arteria y si el médico estaba inseguro que el paciente se beneficiaría con la revascularización. “Los pacientes eran excluidos si el médico tratante creía que requerían de revascularización o si tenían alta probabilidad de tenerla dentro de los 6 meses”.14 Esto introduce un considerable sesgo de selección dentro del diseño del estudio.

2. Función renal basal normal: el punto final primario era cambio en la función renal. Pero el 25% de los pacientes tenía función renal normal y un 15% adicional tenía función cercana a la normal al inicio del estudio, sumado a que un número significativo tenía enfermedad unilateral y que el 41% tuvieron estenosis <70%. Ante esto deberíamos preguntarnos: ¿Cómo uno puede pensar que la implantación de un stent podría ser beneficiosa con función renal cercana a la normal o normal, enfermedad unilateral y estenosis arterial renal no significativas? Estos son pacientes que, por su condición, uno no esperaría que empeoren con tratamiento médico ni que mejoren con un stent. La mayoría de los médicos no considerarían el stent para preservar la función renal si el paciente tiene una estenosis leve unilateral.13 Además, la resistencia intraparenquimatosa, un importante predictor de éxito de la revascularización, no fue evaluada.

3. Ausencia de Core laboratory. Debe ser usado para interpretar y adjudicar el grado de estenosis de una arteria en forma exacta y no sesgada. La determinación visual no es exacta y casi siempre sobreestimamos el grado de estenosis. Por eso, en el ASTRAL, cerca del 40% de los pacientes del grupo de estenosis 50-70% tuvieron estenosis inferior al 50%, y algunos del grupo con estenosis >70% tenían, en realidad, estenosis <70%. Esto ilustra que la mayoría de los pacientes tuvieron lesiones leves a moderadas de las arterias renales, tan es así, que el 17% del grupo revascularización no fueron tratados por carecer de estenosis severas y no conocemos cuántos fueron en el grupo TMco. La sobreestimación del grado de estenosis crea un significativo sesgo contra la revascularización porque estas lesiones no significativas no causan hipoperfusión renal que son las que podrían beneficiarse con la revascularización, y también crean un sesgo a favor del TMco porque tendría menos probabilidad de causar isquemia renal y progresar en severidad.

4. Alto porcentaje de eventos adversos. Las intervenciones tuvieron bajo éxito técnico (79%) y alta tasa de complicaciones. Los eventos adversos mayores en las primeras 24 hs fueron del 9%, cuando lo usual es menos del 2%.18 De los 280 pacientes del grupo revascularización en quienes se consignaron los eventos al mes, 55 (20%) sufrieron eventos adversos serios (incluyendo a dos que fallecieron) entre las 24 hs y el mes posprocedimiento. Esto en contraste con el 1,99% de complicaciones mayores en 5 reportes que involucran 727 pacientes.

5. Los centros que intervinieron no eran de alto volumen. En promedio, ingresaron 2 pacientes por centro por año, lo que indica serio sesgo de selección o centros sin experiencia por su muy bajo volumen de intervenciones.19

Con estos estudios citados, se hicieron dos metaanálisis, ambos publicados en el año 2011. El de Shetty Ranjith et al.20 incorpora los 5 estudios que suman 1030 pacientes con EAR y concluyen que no hallaron beneficio con la angioplastia renal, “sin embargo destacan que una gran limitación fue la calidad de los estudios analizados”. El segundo metaanálisis, publicado por Kumbhani DJ et al.,21 analiza 6 estudios y destaca que con la angioplastia renal puede resultar en un menor requerimiento de drogas antihipertensiva pero no encuentran mejoras en los valores de creatinina sérica o eventos clínicos. No debemos olvidar que en todos los estudios definieron la estenosis renal severa con un grado de obstrucción ≥50-60% .

La evaluación del requerimiento de drogas antihipertensivas mediante un algoritmo bien diseñado y la escala de uso de medicación (dosis y tipo de droga) no se realizó en todos los estudios; solamente el EMMA Trial halló un menor requerimiento de droga en los pacientes tratados con angioplastia, por lo que no se puede sacar ninguna conclusión al respecto. A pesar de todas estas consideraciones, la revascularización renal tendría una menor necesidad de uso de drogas antihipertensivas, lo que indicaría un beneficio marginal al descender la TA. Si bien es cierto que en estos estudios la revascularización renal no mejoró la función renal o sus resultados clínicos –muerte, ICC o ACV–, una razón podría ser la superposición de factores de riesgos cardiovasculares (FR) como diabetes, HTA, dislipemia y tabaquismo, que producen injuria directa parenquimatosa renal (microvascular) asociados con estenosis arteria renal (macrovascular) y en otros territorios. Otra razón podría ser que la propia EAR active mecanismos inflamatorios y profibróticos que con el tiempo torne irreversible a este daño glomerular. También debemos tener en cuenta que la angioplastia con stent no es un procedimiento perfecto y pueden producirse embolización distal22,23 (aún no se ha definido el beneficio de los filtros), cierto compromiso renal por el contraste y reestenosis (que puede impactar en los resultados alejados). Es desconocido aún si la falta de control de los FR podría disminuir o nulificar cualquier beneficio de la revascularización. Además, no fue evaluada la medición de la resistencia intraparenquimatosa (eco-Doppler), que fue descripta como un importante predictor de éxito de la revascularización.24,25 Aunque un IR ≥0,80 no puede ser recomendado como parámetro predictivo del resultado de la intervención,26 un IR bajo (<0,80) indica una mayor probabilidad de que el paciente se beneficie con la revascularización.22

El desafío que tenemos por delante es diseñar estudios que examinen pacientes con estenosis hemodinámicamente severas mirando puntos finales clínicos. Tal vez, los próximos estudios tales como el CORAL,27 RAVE28 Y RADAR29 nos ayudarán a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la revascularización renal.

Conclusiones

Los estudios indican que en pacientes asintomáticos, con estenosis moderadas (>50%) de las Arterias Renales, el tratamiento médico es tan efectivo como la revascularización a cinco años. Los pacientes que probablemente más se beneficiarían con la revascularización (aquellos con estenosis muy severas o sub-oclusivas en uno o ambos riñones) no fueron parte de estos estudios.

Hasta que aparezcan estudios bien diseñados, debemos enfatizar que la selección del paciente a revascularizar es lo más importante. Personalmente creo que la angioplastia renal tiene un rol en estos pacientes y que la confirmación invasiva de la significancia funcional es esencial antes de ingresar un paciente a un estudio.

Agradecimiento

Especial agradecimiento a los doctores Alejandro Martínez y Martín Casanova, fellows de los Servicios de Hemodinamia.

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Análisis críticos de los estudios sobre angioplastia renal

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